Nasjonale retningslinjer for utredning og behandling av adenocarcinom i tynntarm

Overordnet mål for retningslinjene:

Sørge for faglig god og likeverdig behandling i Norge, uavhengig av alder, kjønn og bosted.

Handlingsprogrammet omfatter alle pasienter med mistenkt og bekreftet diagnose adenocarcinom i tynntarmen. Målgrupper for programmet er leger i primærhelsetjenesten, spesialister innen medisin og kirurgi som behandler slike pasienter, samt pasienter med interesse for sykdommen.

Handlingsprogrammet må godkjennes av Styringsgruppen i Norsk Gastrointestinal Cancer Gruppe (NGICG).

Behov for oppdatering av handlingsprogrammet blir kontinuerlig vurdert av NGICG.

Forfattere: Nils Hovdenak og Tom-Harald Edna

Med tynntarm menes her duodenum, jejunum og ileum.

Bare adenocarcinom behandles i den foreliggende anbefalingen, da de andre primære krefttypene i tynntarmen er omtalt i andre retningslinjer (under henholdsvis neuroendokrine tumores, lymfomer og sarcom-gruppen). Metastaser til tynntarm blir persentert helt til slutt.

Epidemiologi

Adenocarcinom i tynntarmen er sjelden. Av alle typer kreft i tynntarmen utgjør adenocarcinom  25-50%,  carcinoid 19-40%, lymfom 12-25% og  sarcom / GIST  10-19% (1-5).

I 2004 var det i Norge totalt 90 tilfelle av kreft i tynntarmen (6).

Median alder er 55 år. Forekomsten er noe hyppigere hos menn enn hos kvinner (7).

Adenocarcinom er hyppigst proximalt i tynntarmen og over halvparten oppstår i duodenum (7). I duodenum oppstår ca 2/3 periampullært (8). Carcinomer i forbindelse med mb. Crohn utvikles i kronisk inflammert tarmavsnitt og er vanligst i ileum ( 9,10).

Patogenese

Årsaken til at kreft er så sjelden i tynntarm i forhold til i colon kan være mindre irritasjon ved flytende innhold og hurtigere passasje/kortere eksposisjon, redusert bakteriebelastning og toksiske metabolitter, annen cellekinetikk, mer (beskyttende?) lymfatisk vev og sekretorisk IgA (11).

Risikofaktorene er lite definerte. Adenom-cancer-sekvensen regnes som like viktig i tynntarm som i colon (11 ), kanskje med unntak cøliaki-assosiert cancer.  Man antar at kosthold kan spille en rolle, dessuten er høyt inntak av alkohol  predisponerende, muligens også røyking (12,13).

Det er viktige assosiasjoner til andre sykdommer: FAP, Gardners syndrom, Peutz-Jeghers sykdom, mb. Crohn (9,10 , cøliaki, autoimmun sykdom.

Patologi

Biologisk oppfører tynntarmscancer seg omtrent som coloncancer, med metastaser til lymfeknuter og lever. Tumor klassifiseres etter TNM-klassifikasjonen  (UICC).

TNM-klassifikasjon

Tis = Carcinoma in situ

T1 = Infiltrasjon i lamina propria eller submucosa

T2 = Infiltrasjon i muscularis propria

T3 = Infiltrasjon gjennom muscularis propria inn i subserosa eller inn i ikke peritonealisert perimuskulært

        vev  (mesenteriet eller retroperitoneum) med utstrekning 2 cm eller mindre

T4 = Tumor infiltrerer gjennom viscerale peritoneum eller infiltrerer direkte inn i andre organer, eller

         infiltrerer retroperitonealt i en utstrekning på mer enn 2 cm

NX = Regionale lymfeknuter kan ikke vurderes

N0  = Ingen regionale lymfeknutemetastaser

N1  = Metastaser til  regionale lymfeknuter

MX = Fjernmetastaser kan ikke vurderes

M0  = Ingen fjernmetastaser

M1  = Fjernmetastaser

Stadieinndeling

Stadium 0            Tis                        N0           M0

Stadium I             T1/T2                    N0          M0

Stadium II            T3/T4                    N0           M0

Stadium III            T1/T2/T3/T4         N1          M0

Stadium IV            T1/T2/T3/T4         N0/N1     M1

Symptomer og klinisk presentasjon

Hovedsymptomene skyldes 1) blødning fra tumor inn i lumen og 2) stadig trangere passasjeforhold som gir takvise smerter og etter hvert full obstruksjon med ileus. Opp til 10% debuterer med perforasjon (11). Tumores lokalisert periampullært kan også gi icterus.

Diagnose

Ved duodenalcancer stilles vanligvis diagnosen ved gastro-duodenoskopi med biopsi.

Hos en pasient med gastrointestinal blødning der gastroskopi og coloskopi ikke har avklart blødningskilden, må en vurdere tynntarmstumor som en mulig årsak. CT-undersøkelse kan gi diagnosen, og regnes som noe bedre enn rtg tynntarm med kontrast (11).  Kapsel-endoskopi kan brukes for å lete etter blødningsfokus i tynntarmen (14), men kan ikke brukes ved stenose. I et materiale fra Texas 1978-1998 ble diagnosen stilt først ved laparotomi hos 30%  (7). Dobbelt ballong enteroskopi kan supplere kapselendoskopi med mulighet for biopsi av uklare forandringer.

Behandling

Behandlingen er kirurgisk, med kurativ reseksjon, hvis mulig.

a)      Duodenum. Tumores i 1. og 2. del av duodenum opereres vanligvis med Whipple’s operasjon (8). Tumores lokalisert til 3. og 4. del av duodenum kan behandles med segmental duodenalreseksjon (15-16).     
Endoskopisk reseksjon av tidligcancer har vært beskrevet, men langtidsresultatene er uvisse (11).                  

Symptomgivende stenose fra en inoperabel duodenalcancer kan behandles med stent (17), alternativt en bypass-prosedyre.                                                                                                                                                              

b)     Jejunom og ileum. Tumor reseceres en bloc med tilhørende lymfeknuteområder, analogt til coloncancer (11). Tumor må fjernes slik at reseksjonsranden er mikroskopisk fri, men hvor langt fra tumor en skal gå, finnes det ikke tilgjengelige vitenskapelig dokumentasjon på. 

Kjemoterapi

Adenocarcinom i tynntarmen er en sjelden kreftform og lite er publisert om betydningen av kjemoterapi ved avansert cancer. En retrospetiv studie med forskjellige cytostatika (18) viste samlet 9% komplett respons og 27% partiell respons. Responsratene var bedre for moderne cytostatikaregimer med gemcitabine eller irinotecan enn eldre regimer basert på fluorouracil. Det ble anslått at de som fikk palliativ kjemoterapi hadde 5,2 mndr økt overlevelse. Pasientgruppen er så liten at det aldri vil komme prospektive randomiserte studier.

NGICG anbefaler de samme retningslinjer for kjemoterapi som for coloncancer. Dette gjelder både adjuvant ved lymfeknutemetastaser og som palliativ behandling (styringsgruppemøte i NGICG 22.11.2006).

Prognose

Prognosen ved adenocarcinom i duodenum er meget bedre enn for pankreascancer og ligner mer på prognosen ved ventrikkelcancer. Etter radikal operasjon er 5-års overlevelsen 43-54% (15,16, 19-21).

Pasienter med adenocarcinom i jejunum og ileum har en dokumentert 5 års total overlevelse på 29-52% (2722-24) etter radikal operasjon.

Metastaser til tynntarm

Metastaser til tynntarm forekommer noe hyppigere enn primære adenocarcinomer (25). Metastaser til tynntarm kommer enten ved transperitoneal spredning fra intraabdominale tumores eller ved hematogen spredning. Ovarialcancer er den intraabdominale kreftform som hyppigst metastaserer til tynntarm. Extra-abdominale kreftformer som er kjent for å gi tynntarmsmetastaser, er malignt melanom, cancer i lunge, mamma, cervix og nyrer.

Symptomene er som for primære adenocarcinomer i tynntarm, nemlig blødning, obstruksjon og perforasjon (26). 

Solitære metastaser kan reseseres, men prognosen er avhengig av utbredelsen til primærtumor. Ved multiple metastaser til tynntarmen er vanligvis ikke-kirurgisk, palliativ behandling viktigst. Behandlingen forøvrig avhenger av primærcanceren

Referanser

1. Cunningham JD, Aleali R, Aleali M, et al. Malignant small bowel neoplasms. Histopathologic determinants of recurrence and survival. Ann Surg 1997;225:300-306.                                                                                                                    
2. DiSario JA, Burt RW, Vargas H, et al. Small bowel cancer: epidemiological and clinical characteristics from a population-based registry. Am J Gastroenterol 1994;89:699-701.                                                                                                               
3. Haselkorn T, Whittemore AS , Lilienfeld DE . Incidence of small bowel cancer in the United States and worldwide. Geographic, temporal, and racial differences. Cancer Causes and Control 2005;16:781-787.                                                           
4. Naef M, Bühlmann M, Baer HU. Small bowel tumors: diagnosis, therapy and prognostic factors. Langenbeck’s Arch Surg 1999;384:176-80.                                    
5. North JH , Pack MS. Malignant tumors of the small intestine. A review of 144 cases. Am Surg 2000;66:46-51.                                                                                             
6. www.kreftregisteret.no                                                                                                                     
7. Dabaja BS, Suki D, Pro B, et al. Adenocarcinoma of the small bowel. Presentation, prognostic factors, and outcome of 217 patients. Cancer 2004;101:518-26.                                                                                                            
8. Santoro E, Sacchi M, Scutari F, et al. Primary adenocarcinoma of the duodenum: Treatment and survival in 89 patients. Hepatogastroenterol 1997;44:1157-63.                                                                                                                 
9. Palascak-Juif V, Bouvier AM, Cosnes J, et al. Small bowel adenocarcinoma in patients with Crohn's disease compared with small bowel adenocarcinoma de novo. Inflamm Bowel Dis 2005;11:828-32.                                                                                               
10. Solem CA, Harmsen WS, Zinsmeister AR, et al. Small Intestinal Adenocarcinoma in Crohn's Disease: A Case-Control Study. Inflamm Bowel Dis 2004;10:32-35.                                                                                                                                     
11. Hutchins RR, Hani AB, Kojodjojo P, et al. Adnocarcinoma of the small bowel. Review article. ANZ J Surg 2001;71:428-37.

12. Kaerlev L, Teglbjaerg PS, Sabroe S, et al. Is there an association between alcohol intake or smoking and small bowel adenocarcinoma? Results from a European multi-center case-control study. Cancer Causes and Control 2000;11:781-97                                                                                                                   
13. Wu AH, Yu MC, Mack TM. Smoking, alcohol use, dietary factors and risk of small intestinal adenocarcinoma. Int J Cancer 1997;70:512-17.                                                                                                                                    

14. Schwartz&Barkin, Small bowel tumors, Gastrointest Endosc Clin N Am, 2006;16(2):267-75

15. Tocchi A, Mazzoni G, Puma F, et al. Adenocarcinoma of the third and forth portions of the duodenum. Arch Surg 2003;138:80-85.                                                                                           
16. Ryder NM, Ko CY, Hines OJ, et al. Primary duodenal adenocarcinoma. A 40-year experience. Arch Surg 2000;135:1070-75.    

17.  Mosler P, Mergener K, Brandabur JJ, et al. Palliation of gastric outlet obstruction and proximal small bowel obstruction with self-expandable metal stents. A single center series. J Clin Gastroenterol 2005;39:124-28.

18. Fishman PN, Pond GR, Moore MJ, et al. Natural history and chemotherapy effectiveness for advanced adenocarcinoma of the small bowel: A retrospective review of 113 cases. Am J Clin Oncol 2006;29:225-31.                                                                                                                     
19. Bakaeen FG, Murr MM, Sarr MG, et al. What factors are important in duodenal adenocarcinoma? Arch Surg 2000;135:635-642.                                                               

20. Lang H, Nadalin S, Raab R, et al.Ergebnisse der chirurgischen Therapie des primären Adenocarcinoms des Duodenums. Chirurg 1999;70:571-77.                                  
21. Rose DM, Hochwald SN, Klimstra DS, et al. Primary duodenal adenocarcinoma: a teten-year experience with 79 patients. J Am Coll Surg 1996;183:89-96.                                                                                                             
22. Abrahams NA, Halverson A, Fazio VW, et al. Adenocarcinoma of the small bowel. A study of 37 cases with emphasis on histologic prognostic factors. Dis Colon Rectum 2002;45:1496-1502.                                                                                                  
23. Ugurlu MM, Asoglu O, Potter DD, et al. Adenocarcinomas of the jejunum and ileum: A 25-year experience. J Gastrointest Surg 2005;9:1182-88.                                        
24. Wu T-J, Yeh C-N, Chao T-C, et al. Prognostic factors of primary small bowel adenocarcinoma: Univariate and multivariate analysis.World J Surg 2006;30:391-98.                                                                                                            
25. Minardi AJ Jr,  Zibari GB, Aultman DF, et al. Small bowel tumors. J Am Coll Surg 1998;186:664-68.                                                                                                        
26. Idelevich E, Kashtan H, Mavor E, et al. Small bowel obstruction caused by secondary tumors. Surg Oncol 2006;15:29-32.