Adjuvant behandling ved operabel kolorektalcancer

v/ Olav Dahl

 

Adjuvant behandling retter seg mot mikroskopisk, ikke klinisk påvisbar sykdom og kan derfor bare gis som rutinebehandling når det er vitenskapelig dokumentert at behandlingen er nyttig. NGICG har gjennomført en nasjonal studie hvor effekten av 5-FU + levamisol gitt i et år ble sammenlignet med operasjon alene ved adenokarsinomer i kolon og rektum. Resultatene fra denne studien og parallelle studier i Sverige og Danmark viste bare effekt hos pasienter med lokalisasjon i colon med spredning til regionale lymfeknuter (1-2). Studien bekreftet dermed at det først og fremst er denne gruppen som har nytte av adjuvant behandling slik det også er vist i studier fra USA (3) og Europa (4-6). Studier har også vist at kalsiumfolinat (Leukovorin) med fordel kan erstatte levamisol da kombinasjonsbehandling med 5-FU og kalsiumfolinat bare skal gis i 6 måneder for å oppnå samme eller bedre effekt (7-10).

 

 

KOLONCANCER

Nye medikamenter som oxaliplatin og irinotecan har nå funnet en plass i førstelinjes behandling av pasienter med metastaser fra kolorektal cancer. Hittil er det begrenset dokumentasjon av disse medikamentene i adjuvant sammenheng. Således er det bare publisert en adjuvant randomisert fase III studie av pasienter med koloncancer hvor en oxaliplatinkombinasjon (FOLFOX 4) er sammenlignet med tilsvarende 5-FU/folinat regime (11). Totalt var 60 % av pasientene i Dukes’ stadium C (TNM Stadium III) og 40 % i Dukes stadium B (TNM Stadium II). Etter tre år var der en økning av sykdomsfri overlevelse fra 65,3 % til 72,2 % (forskjell på 6,9 %) hos pasienter med lymfeknutespredning (Dukes’ stadium C) og fra 84,3 % til 87,0% (forskjell på 2,7 %) uten lymfeknutespredning (Dukes’ stadium B). I en nylig oppdatering med 4 års oppfølging, var der en overlevelsesgevinst på 3,2 % for pasienter i Dukes’ stadium C, mens der ikke var forskjell for pasienter i Dukes’ stadium B (12).

Der var signifikant flere og alvorligere bivirkninger med oxaliplatin-kombinasjonen, men den behandlingsrelaterte mortalitet var lik i begge grupper (0,5 %). Perifer nevropati som er en hyppig bivirkning ved langvarig behandling med oxaliplatin, var hos nesten alle reversibel i det bare 0,5 % hadde grad 3 bivirkninger etter 18 måneder. Enkelte pasienter kan imidlertid ha langvarige mildere parestesier etter behandling og dette må tas med i totalvurderingen når man skal anbefale denne behandlingen: Er pasienten avhengig av finmotorikk i sitt yrke? Innebærer yrket klatring i stilaser og lignende?

Studien ovenfor er nylig bekreftet i en amerikansk studie hvor 2407 pasienter ble randomisert mellom bolus fluorouracil pluss folinat alene eller sammen med oxaliplatin og hvor sykdomsfri overlevelse etter 3 år var 71,6 % i kontrollgruppen og 76,5 % i kombinasjonsgruppen (13). Vi anbefaler derfor brukt standard nordisk FLOX (14). Foreløpige data fra en studie med 1264 pasienter tyder på at irinotecan i tillegg til bolus fluorouracil og folinat som adjuvant behandling, bare øker toksisiteten uten å ha dokumentert klinisk nytte (15). Det foreligger ikke kliniske data for EGFR-hemmere eller VEGF-hemmere som adjuvant behandling, men slike kliniske studier pågår.

 

Det er påvist en marginal gevinst av kjemoterapi ved koloncancer Dukes stadium B for gruppen som helhet, og det er ulike syn på nytten av behandlingen (16-18). Således fant man i en metaanalyse med 4187 pasienter, at cytostatica bedret overlevelsen med 2.5 % (p=0.07) og at man dermed måtte behandle 39 pasienter som ikke har nytte av behandlingen for å redde et liv (19). Der er foreslått ulike seleksjonskriterier for å finne de pasientene som har en høyere risiko for recidiv og som dermed har størst behov for tilleggsbehandling. Dessverre er det ikke entydige prognostiske eller prediktive faktorer som kan definere denne gruppen. Det er likevel akseptert visse kriterier som vi mener kan anvendes inntil det eventuelt blir påvist molekyærbiologiske egenskaper som karakteriserer de Dukes’ B pasientene som vil ha nytte av slik behandling.

 

Det er rapportert at oral adjuvant behandling med capecitabine er minst like effektiv som bolus fluorouracil og folinat gitt etter Mayo regimet (20). En dansk studie viste at pasientene foretrakk nordisk FLv fremfor oral capecitabine (21).

 

Hos yngre pasienter bør man informere om mulig effekt av behandling for senere fertilitet og eventuelt lagre sæd eller ubefruktede egg/eggstokkvev.

 

Det er så langt ikke fremlagt overbevisende studier hvor nytten av langvarig postoperativ kjemoterapi for rektumcancer er godt dokumentert.

 

Hvis der er resttumor lokalt eller usikker margin under operasjon for koloncancer, bør kirurg sette et klips lokalt slik at man eventuelt kan gi postoperativ stråling mot et begrensedet område.

 

NGICG’s anbefaling for adjuvant behandling ved koloncancer fra juli 2005 er:

 

Dukes’ stadium C (TNM stadium III):

•         Opererende avdelinger bør sørge for faste rutiner for informasjon til pasientene

•         Behandlingen bør starte innen 4-6 uker fra operasjonstidspunktet

•         I praksis ansees 3 mnd postoperativt for sent til oppstart av adjuvant behandling

•         Som 5-fluorouracil basert regime anbefales Nordisk FLv

•         Capecitabin ansees likverdig med Nordisk FLv basert på en stor sammenlignende studie (ikke fullstendig publisert)

•         Pasienter under 75 år bør vurderes for oxaliplatin i kombinasjon med FLv som førstevalg enten i form av regimet FLOX (Nordisk FLv + 85 mg/m2  oxaliplatin hver 14. dag),  eller  FOLFOX4 hver 14. dag.

•         Pasienter mellom 75 og 80 år må vurderes individuelt på grunnlag av allmenntilstand og eventuell comorbiditet. Kjemoterapi med Nordisk FLv, 12 kurer, eller Capecitabine, 8 kurer, vil da være mest aktuelt

•         Behandlingen med oxaliplatin bør vurderes og følges av lege med erfaring med dette medikamentet

•         Det skal gis 12 kurer over 6 mnd med ny kur hver 14. dag. Må kurene utsettes pga f.ex neutropeni, skal man ha som mål å likevel gi 12 kurer. Hvis man gir kur i form av capecitabin, skal det gis 8 kurer; 1250mg/m2 peroralt 2 ganger daglig i 14 dager, deretter 1 ukes pause. Ny kur etter 3 uker.

Full kur kan gis hvis neutrofile er > 1,0 x 109/L og trombocytter er > 75 x 109/L. Hvis disse verdiene ikke er oppnådd, bør anbefalingene i kurskjemaet følges. Klikk her for Kurskjema Adjuvant FLOX. Utfordringene med å gi oxaliplatin ble presentert under Onkologisk Forum 2005. Klikk her for å se presentasjonen. Man skal spesielt være oppmerksom på nevrotoxisitet, neutropeni, nyresvikt og fertilitet

 

Dukes’stadium B (TNM stadium II)

  • Først må man sikre at grunnlaget for diagnosen er basert på adekvat kirurgi og grundig undersøkelse av operasjonspreparatet. Man må tilstrebe at minst 12 lymfeknuter er undersøkt i tråd med WHO’s anbefaling. Dersom mindre enn 12 lymfeknuter er undersøkte, skal preparatet regranskes, - dette er både patologens og kirurgens ansvar.
  • Høyrisikopasienter vurderes av erfaren kirurg eller henvises helst til onkolog
  • NGICG anbefaler behandling for pasienter <75 år med ett av følgende karakteristika:

1.      Påvist perforasjon nær tumor (før/under operasjonen)

2.      Hvis endelig antall undersøkte negative lymfeknuter er < 8

 

  • Fra Februar 2007 anbefaler NGICG at også FLOX blir gitt til pasientene med Dukes B som er < 75 år. Nordisk FLv (12 kurer) eller capecitabin (8 kurer) i 6 mnd kan også gis, da gruppen har relativt god prognose. Risiko for tilbakefall og fare for uønskede bivirkninger må diskuteres med pasienten før endelig avgjørelse fattes.

 

REKTUMCANCER

Elektiv rektumkirurgi bør foregå ved sykehus med team av kirurger, radiologer og helst onkologer som vurderer pasientene i felles møter. Pasienten bør preoperativt undersøkes med rektoscopi, MR av bekken og CT/MR av lever samt eventuelt endoskopisk ultralyd (se ”Diagnostikk og Utredning”). Det er utarbeidet teknisk protokoll for hvordan MR undersøkelse bør utføres ved cancer rekti. Klikk her for teknisk protokoll. Det er også laget en momentbasert liste over hva klinikerene ønsker at radiologen bør nevne i sin beskrivelse. Klikk herfor momentbasert MR-beskrivelse av cancer rekti. Det er godt dokumentert at preoperativ strålebehandling eller postoperativ stråling kombinert med kjemoterapi reduserer sannsynligheten for recidiv i bekkenet og kan gi overlevelsesgevinst ved den operasjonsteknikk som tidligere ble brukt (22-26). Ved total mesorektal eksisjon, TME, har preoperativ korttids-strålebehandling (5Gy x 5) redusert den lokale residiv frekvensen uten at overlevelsen ble bedret (27). Det er videre godt dokumentert at preoperativ stråling (2Gy x 25) bedrer muligheten for radikal operasjon hos pasienter som har lokal avansert primærtumor som i utgangspunktet er inoperabel (28-29).  Preoperativ strålebehandling er mer effektiv og gir mindre risiko for bivirkninger enn postoperativ behandling med tilsvarende dose. Problemet har vært å kunne identifisere risikofaktorene preoperativt når man ikke har resultatet av kirurgi og den patologisk anatomiske undersøkelse. Det ser nå ut for at mulighetene for dette er betydelig bedret. I løpet av 1990 årene har norske kirurger hatt spesielt fokus på en ny operasjonsteknikk (total mesorectal eksisjon, TME) som har ført til at lokale tilbakefall er halvert fra ca. 20-30 % til 10-15% (30-32). Disse data overvåkes av Kolorektal Cancer Registeret ved Kreftregisteret. Det er i dag registrert over 10 000 pasienter i dette registeret, og NGICG’s anbefalinger er basert på innsyn i de resultater man har fra registeret, samt internasjonal dokumentasjon.

 

 

NGICG’s anbefaling for tilleggsbehandling ved rektumcancer fra juli 2005:

 

Preoperativ strålebehandling kombinert med cytostatica (Nordisk FLv eller capecitabin, alternativt kontinuerlig infusjon av 5-FU), gis på følgende indikasjoner:

  • T4 tumor
  • CRM < 3 mm (radial avstand fra tumor eller tumorinfiltrert lymfeknute til mesorektal fascie) målt med standard MR prosedyre for rektumcancer. Knapp CRM skal bestråles uavhengig av T-stadium.

 

Det gis vanligvis behandling over 5 uker, 2 Gy x 25 kombinert  med kjemoterapi enten som Nordisk FLv 30 minutter før strålefraksjon 1 og 2, 11 og 12 samt 21 og 22, eller som capecitabine 825mg/m2 peroralt 2 ganger daglig. Dosen gis kvelden før og samme morgen før hver strålefraksjon gjennom hele behandlingen. Pause fra fredag ettermiddag til søndag kveld.

 

Kirurgi anbefales utført 4-6 uker etter avsluttet strålebehandling (bør gjøres innen 8 uker).

 

Der er ingen øvre aldersgrense for stråleterapi, men individuell vurdering må foretas ved alder over 75-80 år. Kjemoterapi som strålesensibiliserende behandling bør gis til pasienter under 75 år og individuelt vurderes hos pasienter mellom 75-80 år.

 

Ved dokumenterte metastaser må man vurdere om pasienten skal starte med kjemoterapi alene eller om pasienten har lokale plager/truende tumor som bør behandles med primær stråleterapi. Kirurgi er også aktuelt for denne gruppen.

 

Postoperativ strålebehandling kombinert med cytostatica anbefales på følgende indikasjon dersom det ikke er gitt preoperativ behandling:

1.      T4 tumor påvist peroperativt

2.      Makroskopisk resttumor

3.      Mikroskopisk ufri reseksjonsrand (R1 reseksjon)

4.      CRM < 2 mm

5.      Perforasjon i tumornært område

 

Det gis vanligvis behandling over 5 uker (2 Gy x 25 kombinert med kjemoterapi som over).

Behandling bør starte 4-6 uker postoperativt (innen 8 uker)

 

Der er ingen øvre aldersgrense for stråleterapi, men individuell vurdering må foretas ved alder over 75-80 år. Kjemoterapi som strålesensibiliserende behandling bør gis til pasienter under 75 år og individuelt vurderes hos pasienter mellom 75-80 år.

 

Effekt av adjuvant kjemoterapi etter moderne rektumkirurgi er ikke dokumentert.

 

Litteratur

  1. Glimelius B, Dahl O, Cedermark B et al. Adjuvant chemotherapy in colorectal cancer. A joint analysis of randomised trials by the Nordic Gastrointestinal Tumour Adjuvant Therapy Group. Manuskript 2005.

 

  1. Dahl O, Tveit KM, Carlsen E et al. Results of a randomised phase III study on adjuvant chemotherapy with 5 FU and levamisole in colon and rectum cancer, Dukes’ stage B and C by the Norwegian Gastrointestinal Cancer Group. Manuskript 2005.

 

  1. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS et al. Fluorouracil plus levamisole as effective adjuvant therapy after resection of stage III colon carcinoma. A final report. Annals Intern Med 122: 321-326, 1995.

 

  1. Taal BG, Van Tinteren H, Zoetmulder FAN, NACCP group. Adjuvant 5 FU plus levamisole in colonic or rectal cancer: improved survival in stage II and III. Br J Cancer 85: 1437-43, 2001.

 

  1. International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) Investigators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. Lancet 1995; 345:939-44.

 

  1. Gill S, Loprinzi CL, Sargent DJ et al. Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for SStage II and III colon cancer: Who benefits and by how much? J Clin Oncol 2004:22:1797-1806.

 

  1. Wolmark N, Rockette H, Fisher B et al. The benefit of leucovorin-modulated fluorouracil as postoperative adjuvant therapy for primary colon cancer: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol C-03. J Clin Oncol 1993;11:1879-87.

 

  1. O’Connell MJ, Laurie JA, Kahn M et al. Prospectively randomized trial of postoperative adjuvant chemotherapy in patients with high-risk colon cancer. J Clin Oncol 1998;16:295-300.

 

  1. Arkenau HT, Bermann A, Rettig K et al. 5-fluorouracil plus leucovorin is an effective adjuvant chemotherapy in curatively resected stage III colon cancer: long-term follow-up results of the adjCCA-01 trial. Ann Oncol 2003;14:395-399.

 

  1. Di Constanzo F, Sobrero A, Casperoni S et al. Adjuvant chemotherapy in the treatment of colon cancer: randomized multicenter trial of the Italian National Intergroup of Adjuvant Chemotherapy in Colon Cancer (INTACC). Ann Oncol 2003;14:1365-1372.

 

  1. André T, Boni D, Mounedji-Boudiaf L et al. Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adjuvant Treatment for Colon Cancer. N Engl J Med 350: 2343-51, 2004.

 

  1. De Gramont A, Boni C, Navarro J et al. Oxaliplatin/5FU/LV in the adjuvant treatment of stage II and stage III colon cancer : Efficacy results with a median follow-up of 4 years. 2005 ASCO, Abstract 3501.

 

  1. Wolmark N, Wieand HS, Kuebler JP et al. A phase III trial comparing FULV to FULV + oxaliplatin in stage II or III carcinoma of the colon: Results of NSABP Protocol C-07. 2005 ASCO, Abstract 3500.

 

  1. Sørbye H, Glimelius B, Berglund Å et al. Multicenter phase II study of Nordic 5-fluorouracil and folinic acid bolus schedule combined with oxaliplatin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 22,31-38, 2004.

 

  1. Saltz LB, Niedzwiecki D, Hollis D et al. Irinotecan plus fluorouracil/leucovorin (IFL) versus fluorouracil/leucovorin alone (FL) in stage III colon cancer (intergroup trial CALB C89803). 2004 ASCO, Abstract 3500.

 

  1. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS et al. Intergroup study of fluorouracil plus levamisol as adjuvant therapy for stage II/Dukes’ B2 colon cancer J Clin Oncol 1995; 13:2936-43.

 

  1. The International Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2) Investigators. Efficacy of Adjuvant Fluorouracil and Folinic Acid in B2 Colon Cancer.. J Clin Oncol 17: 1356-1363, 1999.

 

  1. Benson III AB, Schrag D, Somerfield MR et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer. J Clin Oncol 2004;22: 3408-19.

 

  1. Figueredo A, Charette ML, Maroun J et al. Adjuvant therapy for stage II colon cancer: A systematic review from Cancer Care Ontario Program in Evidence-Based Care’s Gastrointestinal Cancer disease Site Group. J Clin Oncol 2004; 22: 3395-3407.

 

  1. Cassidy J, Scheithauer W, McKendrick J et al. Capecitabine (X) vs bolus 5-FU/leucovorin (LV) as adjuvant therapy for colon cancer (the X-ACT study): efficacy results of a phase III trial. 2004 ASCO, Abstract 3509.

 

  1. Per Pfeiffer, Anders Jakobsen, Britta Bjerregård et al. Patient Preference for Oral or Intravenous Therapy. A Randomized Crossover Trial Comparing Capecitabine and Nordic FU/FA in Patients with Colorectal Cancer. ESMO 2004, Abstract 342P.

 

  1. Dahl O, Horn A, Morild I et al. Low-dose preoperative radiation postpones recurrences in operable rectal cancer. Cancer 1990;11:2286-94.

 

  1. Frykholm GJ, Glimelius B, Pahlman L. Preoperative or postoperative irradiation in adenocarcinoma of the rectum: final treatment results of a randomized trial and an evaluation of late secondary effects. Dis Colon Rectum 1993; 36:564-72.

  2. Tveit KM, Guldvog I, Hagen S et al. Randomized controlled trial of post-operative radiotherapy and short term time-scheduled 5-fluorouracil against surgery alone in the treatment of Dukes B and C rectal cancer. Br J Surg 1997; 84:1130-5.

 

  1. Swedish Rectal Cancer Trial. Improved survival with preoperative radiotherapy in respectable rectal cancer. N Engl J Med 1997;336:980-7.

 

  1. Colorectal Cancer Collaborative Group. Adjuvant radiotherapy for rectal cancer: a systematic overview of 8507 patients from 22 randomized trials. Lancet 2001; 358:1291-1304.

 

  1. Kapiteijn E, Marijnen CAM, Nagtegaal ID et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for respectable rectal cancer. N Engl J Med 2001; 345:638-46.

 

  1. Mella O, Dahl O, Horn A et al. Radiotherapy and resection for apparently inoperable rectal adenocarcinoma. Dis Colon Rectum 1984;27:663-8.

 

  1. Frykholm G, Glimelius B, Pahlman L Preoperative irradiation with and without chemotherapy (MFL) in the treatment of primarily non-resectable adenocarcinoma of the rectum. Results from two consecutive studies. Eur J Cancer Clin Oncol. 1989;25:1535-41.

 

  1. Eriksen MT, Wibe A, Syse A et al. Inadverted perforation during rectal cancer resection in Norway. Br J Surg 2004;91:210-6.

 

  1. Wibe A, Syse A, Andersen E et al. Oncological outcomes after total mesorectal excision for cure of cancer of the lower rectum: Anterior vs. abdominoperineal resection. Dis Colon Rectum 2004;47:48-58.

 

  1. Wibe A, Rendedal PR, Svensson E et al. Prognostic significance of the circumferential resection margin following total mesorectal excision for rectal cancer. Br J Surg 2002;89:327-334.