Kapittel 3

Arvelig tarmkreft

Revidert 2005 av Pål Møller, Astrid Stormorken, Jaran Apold

 

Denne korte oversikten er ment som en orientering til de som ikke daglig arbeider med arvelig kreft. Teksten gir en innføring, tabell 1 gir oversikt over kjente arvelige syndromer som gir arvelig tarmkreft, og tabell 2 gir oversikt over hvordan en utredning skjer og arbeidsfordeling mellom de samvirkende fagfolk som deltar.

 

Grunn til å starte en utredning (henvisningsgrunn til genetiker) er:

 

·        Mistanke om ett av de syndromene som er nevnt i Tabell 1, eller

·        Opphopning av (tidlig) kreft i én gren av slekten, eller

·        Flere svulster (inkludert polypper i tarmen) hos én pasient

 

 

Med arvelig tarmkreft forstås tarmkreft som i all hovedsak er forårsaket av medfødte arvelige egenskaper. Klinisk er den enkelte pasient med arvelig tarmkreft ofte vanskelig å skille fra pasienter med  tarmkreft av annen årsak. Arvefaktorene som gir tarmkreft kan også gi kreft i andre organ. I familier med arvelig tarmkreft kan det også være tarmkreft av annen (sporadisk) årsak. I de fleste familier med arvelig tarmkreft er genfeilene i dag ikke påvist. Slik vil det være i lang tid fremover. Flertallet av familiene vil derfor i lang tid være avhengig av helsetilbud ut fra familiehistorie.

 

 

Familieutredning/gentesting gjøres av klinisk genetiker.

Familieutredning ved opphopning av kreft i slekten inkluderer systematisk kvalitetskontroll av alle oppgitte diagnoser, og søk etter informasjon for differensialdiagnose mellom mulige arvelige syndromer. Uthenting av informasjon fra journaler eller Kreftregisteret krever skriftlig samtykke fra den syke, eller skriftlig samtykke fra etterlatte når den syke er død. Dette gjøres vanligvis først. Full gentesting (sekvensering) gjøres vanligvis bare etter omfattende dokumentasjon av sannsynlighet for arvelig sykdom. Mutasjonsundersøkelser er styrt av eget lovverk (Bioteknologiloven). All gentesting krever informert samtykke. Prediktiv gentesting krever genetisk veiledning ved spesialist og skriftlig informert samtykke. Resultat av familieutredninger er ved revisjon av Bioteknologiloven i 2004 sidestilt med resultat av DNA mutasjonsanalyser vedrørende vern mot uvedkommende innsyn.

 

I dag (juni 2004) tilbys i Norge APC og PTEN mutasjonsanalyser. Utover dette foreligger ikke tilbud om sekvensering eller annen type fullt mutasjonssøk av noe gen ved mistanke om arvelig tarmkreft. De fleste mutasjoner utenfor APC genet som i dag er påvist i norske familier, er første gang påvist i utenlandske laboratorier. I utgangspunkt gjøres søk etter ukjent genfeil bare hos syke. Prediktiv testing av friske forutsetter vanligvis at genfeil er påvist hos syk slektning. Når familiens mutasjon er funnet, er det enkelt å undersøke om slektninger har den. Slik gentesting ved kjent genfeil i familien, foregår i dag ved en rekke norske laboratorier. 

                                                                                                                          

Prediktive gentester medfører et nytt nivå av presisjon med økt krav til aktsomhet mot feiltolkninger, systemfeil og lekkasjer som overfører opplysningene til uvedkommende. Mutasjonsanalyser kan gi falske negative svar grunnet to forhold: 1) Teknologiske begrensninger som gjør at feilen ikke påvises med den metode som benyttes. 2) Genfeilen er i andre gen enn de en så langt kjenner til. I hovedsak er det derfor slik at resultat av gentester ikke har praktisk verdi før en har funnet familiens genfeil. Opphopning av kreft i en familie skyldes ofte mer enn én årsak, og det kan være mer enn én arvelig kreftform i samme familie. Dette berører ikke positiv prediktiv verdi av gentest ved påvist genfeil i familien, men det gjør at negativ prediktiv verdi av gentest kan være vanskelig å vurdere. Både i familier med og uten kjent genfeil, kan derfor testresultat som viser ’normale forhold’ være vanskelig å tolke, og en skal være varsom med å fjerne helsetilbud fra personer som ut fra familiehistorie har høy risiko.

 

Etter lovens regnes også undersøkelser for genprodukt som gentesting, og normal tilstedeværelse av genprodukt for MMR (mismatch repair) gen i svulster kan ha praktisk betydning for vurdering av helsetilbud. Dette blir nå tatt systematisk i bruk ved utredning for HNPCC.

 

 

Genetisk heterogenitet

Det er tiltagende klart at hvert eneste kreftgen gir sitt særlige kreftsyndrom når det oppstår en genfeil, og at fenotypene i tillegg delvis er avhengig av hvordan genene går i stykker. I realiteten foreligger det en rekke arvelige syndromer med ulik årsak, og med overlappende sykdomsbilder. Dette kalles genetisk heterogenitet.

 

Tabell 1 gir en oversikt over tarmkreft-syndromer vi i dag kjenner etter arvelig årsak, hyppighet,  assosierte fenotyper, alder ved sykdom, og hvilke hovedtiltak som det er enighet om for risikpersoner og syke i slekten. Verken denne kortfattede teksten eller tabellen er ment som fullstendig informasjon om de tilstander som omtales. Den ansvarlige lege/det samarbeidende team må ha fullstendige og oppdaterte kunnskaper om alle aktuelle diagnoser og differensialdiagnoser når en pasient/familie utredes og behandles.

 

 

Primærprofylakse.

Kjemoprevensjon er under utprøving. I praksis dreier det seg om bruk av COX-hemmere ved polypose og HNPCC. Resultatene er i hovedsak allerede kjent – det virker litt, og det har bivirkninger. Kjemoprevensjon krever forskningsprotokoll anbefalt av REK. Det er en tiltagende diskusjon om profylaktisk salphingo-oophorectomi ved MSH2 mutasjon internasjonalt, men denne diskusjonen har i liten grad vært ført i Norge.

 

Ved arvelige tarmkreftsyndromer som inkluderer arvelig endometriecancer, bør en være oppmerksom på at antiøstrogen (tamoxifen) øker risiko for endometriecancer, og at visse typer hormontilskudd ved menopause øker risiko for endometriecancer.

 

 

Sekundærprofylakse.

Med ovenstående unntak er alle tiltak rettet mot tidlig behandling. For å gi tidlig behandling må en påvise tidlige sykdomstegn. Tidlige sykdomstegn gir ofte ingen symptomer. Derfor gjøres regelmessige undersøkelser av friske risikopersoner. Tiltakene er å påvise svulstene og fjerne dem før spredning, og å fjerne organ som viser stor tendens til å utvikle neoplasmer. Colectomi gjøres bare når tarmen viser multiple neoplasmer (polypper) for å unngå at de blir til infiltrerende svulster. Både informasjonsprosessen under genetisk veiledning og de kliniske undersøkelser fokuserer på de neoplasmer som er tilgjengelig for helbredende behandling ved tidligdiagnostikk.

Praktiske kontrollopplegg

 

Praktiske tiltak avspeiler de gamle kliniske diagnosegruppene og godt klinisk skjønn vedrørende den enkelte pasient. I utgangspunkt plasseres hver risikoperson i én av tre tiltaksgrupper, som så modifiseres etter samlet informasjon i familien, resultater av gentester og på bakgrunn av funn hos den enkelte. Hoved-tiltaksgruppene er:

 

·        Polypose-opplegg: Recto-/sigmoideo-/coloscopi fra 10 års alder og total colectomi ved påvist sykdom.

 

·        HNPCC-opplegg: Coloscopi og endometriekontroll fra 25 års alder.

 

·        Sent debuterende arvelig tarmkreft: Coloskopi fra 40 års alder.

 

De kliniske genetikere har lagt til rette for samlet evaluering av resultater og justering av virksomheten slik at den flyttes fra ’best educated guess’ til ’erfaringsbasert medisin’. Dette gjøres nasjonalt, og ved å bringe våre resultater inn i de internasjonale nettverk. All klinisk genetisk utredning og oppfølging av risikopersoner skal derfor journalføres med like god kvalitet som det kreves i forskning.

 

 

Referanser

For alle syndromene vises til spesiallitteratur vedrørende både genetisk utredning og detaljert opplegg for forebyggelse og behandling. Kontakt behandlende klinisk genetisk avdeling for informasjon. Som utfyllende lesning anbefales stikkordene i Tabell 1 som søkebegrep i internasjonale databaser, for eksempel http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/ og http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM. For oversikt norske resultater kan disse søkeordene kombineres med de aktuelle norske forskere i PUBMED.

 

 

Tabell 1

Genfeil, klinisk syndrom, sykdomstegn, diagnostikk og tiltak for de viktigste arvelige syndrom med tarmkreft.

 

 

Gen	Syndrom-navn Arveform Prevalens blant CRC pasienter	Sykdomstegn	Diagnostikk	Genfunksjon	Tiltak
APC	Polypose (Gardener syndrom) Autosomalt dominant arvelig Prevalens < 1%	>100 adenomatøse polypper i colon i ung alder Tann-misdannelser Osteom Retinapigmentering Desmoid tumor Adenomer i øvre GI-tractus. Thyreoideacancer Hjernesvulst Hepatoblastom	Familiehistorie Coloscopi Kjeve-rtg Oftalmoskopi Mutasjonsanalyse	Wnt pathway Kromosom stabilitet	Recto-/sigmoideo-/colscopi fra 10 år Øvre endoscopi Total colectomi Polyppectomi øvre GI-tractus Tidligbehandling øvrige svulster Forsøksvis kjemoprevensjon (Cox hemmere)
MYH	Atypisk polypose Autosomalt recessivt Sannsynlig ikke helseproblemer hos bærere Prevalens < 1%	Polypose-liknende med debut i høyere alder og færre polypper. Fullt sykdomsspekter ikke beskrevet.	Familiehistorie Coloscopi Mutasjonsanalyse (to europeiske foundermutasjoner)	A/G mismatch endonuclease	Endoscopi Polyppectomi Ev colectomi
STK11 (LKB1)	Peutz-Jegher syndrom Dominant arvelig Prevalens < <1%	Hamartomatøse polypper i tarm i ungdomsår Mucokutane pigmentflekker Ovarialcancer Cervixcancer Sertolicellesvulst i testis Brystkreft	Familiehistorie Klinisk / histopatologisk diagnose Mutasjonsanalyse	Protein kinase	Endoscopi Polyppectomi Ev colectom
SMAD4   BMPR1A	Juvenil polypose Dominant arvelig Prevalens < <1%	Adenomatøse polypper i tarm i ungdomsår Tarmblødning Invaginasjon	Familiehistorie Klinisk / histopatologisk diagnose Mutasjonsanalyse	TGF receptor ligand interaksjoner	Endoscopi Polyppectomi Ev colectom
MLH1	HNPCC Arvelig tarm-endometrie cancer Lynch I Autosomal dominant Prevalens om lag 1%	Coloncancer Endometriecancer Urinveiscancer Cancer i øvre GI Pancreascancer Hjernesvulst	Familiehistorie* Coloscopi MSI** Immunhistokjemisk manglende genprodukt i svulst Mutasjonsanalyse	Dinukleotid feil reparasjon	Coloscopi hvert annet år fra 25 år Endometriekontroll fra 25 år Eventuelt urinsediment og ultralyd nyre Eventuelt subtotal colectomi ved multiple tumores
MSH2	HNPCC Arvelig tarm-endometrie cancer   Lynch II Autosomal dominant Prevalens om lag 1%	Coloncancer Endometriecancer Ovarialcancer   Urinveiscancer Cancer i øvre GI Pancreascancer Hjernesvulst	Familiehistorie Coloscopi MSI Immunhistokjemisk manglende genprodukt i svulst Mutasjonsanalyse	Dinukleotid feil reparasjon	Coloscopi hvert annet år fra 25 år Endometriekontroll  fra25 år Eventuelt urinsediment og ultralyd Nyre Eventuelt subtotal colectomi ved multiple tumors Profylaktisk hysterektomi?
MSH6	Arvelig endometrie cancer Arvelig tarm-endometrie cancer HNPCC Lynch II Autosomal dominant Prevalens <= 1%	Endometriecancer Coloncancer Urinveiscancer? Cancer i øvre GI ? Pancreascancer ? Hjernesvulst?	Familiehistorie* Coloscopi MSS** (ved teststystem for dinukloetid MSI) Immunhistokjemisk manglende genprodukt i svulst Mutasjonsanalyse	Mono-nukleotid feil reparasjon	Endometriekontroll fra 25 år  Coloscopi hvert annet år fra 25 år Eventuelt urinsediment og ultralyd  nyre Eventuelt subtotal colectomi ved multiple tumores Profylaktisk hysterektomi?
PMS2	HNPCC Arvelig tarm-endometrie cancer Lynch I Autosomal dominant Prevalens <= 1%	Coloncancer Endometriecancer Urinveiscancer Cancer i øvre GI Pancreascancer Hjernesvulst	Familiehistorie Coloscopi MSI? Immunhistokjemisk manglende genprodukt i svulst Mutasjonsanalyse	Dinukleotid feil reparasjon	Coloscopi hvert annet år fra 25 år Endometriekontroll fra 25 år Eventuelt urinsediment og ultralyd nyre Eventuelt subtotal colectomi ved multiple tumors
PMS1	Sannsynlig sjeldne årsaker til HNPCC-liknende tilstander	Som ved MLH1?	Familiehistorie	Dinukleotidfeil  reparasjon	Som ved MLH1
CHEK2	Regnes som brystreftgen, men tarmkreft i CHEK2 slekter er beskrevet Prevalens 1% ??	Lite beskrevet Uklar fenotypefrekvens og penetrans.	Familiehistorie Mutasjonsanalyse	Kinase	Symptomatisk ut fra familiehistorie
? (Flere gen)	Dominant arvelig coloncancer senere i livet Prevalens om lag 10%	Sannsynlig forskjellig fra HNPCC ved senere debut og ved mindre assosiasjon til endometriecancer og de øvrige HNPCC-assosierte fenotyper	Familiehistorie   Normale genprodukt av MMR-gen i svulstene	?	Coloscopi hvert femte år fra 40 års alder Oppfølging for andre svulster som synes arvelige i slekten dersom de kan forebygges eller helbredes. Tiltak bør avgrenses til familier hvor gjennomsnittsalder ved sykdom er <70 år eller sykdom før 60 år.

 

 

 

 

 

 

 

Tabell 2

Utredning og håndtering av risikopersoner.

 

1.        Ved mistanke om arvelig sykdom eller arvelig sykdom i slekten, henvises til klinisk genetiker.

 

2.        Genetisk utredning inkluderer full slektshistorie, kvalitetssikring av alle opplysninger, diagnose (bekreftet av histologi) av alle svulster i slekten, og aktivt søk etter opplysninger som kan avklare hvilket arvelig syndrom som foreligger.

 

3.        Alle opplysninger som innhentes er basert på skriftlig informert samtykke fra hver enkelt levende i slekten, og skriftlig informert samtykke fra etterlatte for døde.

 

4.        Innhenting av tumormateriale for gentesting (immunhistokjemi, ev. også MSI) fra syke (levende eller døde), helst både syk og obligat bærer.  Krever skriftlig samtykke.

 

5.        Identifisering av alle levende syke og obligate bærere og innhenting av blodprøver fra disse for mutasjonsanalyse. Krever skriftlig samtykke.

 

6.        Samtale hvor alle fakta og sannsynlig(e) forklaring(er) gjennomgås. Identifisering av alle risikopersoner i nær slekt som har behov for helsetilbud, med anbefaling til pasienten om å overbringe invitasjon til den enkelte om å kontakte genetikeren for helsetilbud.

 

7.        Avtale med hver enkelt person i slekten om at alle opplysninger kan arkiveres og brukes til å hjelpe alle slektninger som trenger det. Nøyaktig avtale om hvem (undersøkende lege, henvisende lege, eller andre) som skal ha informasjon, og informasjon om at alle risikopersoner som henvises til helsetiltak uoppfordret bør gi alle nødvendige opplysninger til undersøkende lege.

 

8.        Henvisning av hver enkelt risikoperson til forhåndsavtalte helsetilbud. Hver henvisning skal inneholde bekreftelse på at pasienten faller innenfor den forhåndsavtalte indikasjon for det helsetilbud det henvises til. Opplysninger som identifiserer slektninger bør i utgangspunkt ikke gis. Resultat av gentester gis alltid skriftlig til pasienten med anmodning om å uoppfordret informere undersøkende lege. Alternativt kan resultat av gentest gis direkte til undersøkende lege med pasientens skriftlige samtykke.

 

9.        Epikrise til henvisende genetiker for hver enkelt undersøkelse.

 

10.     Vurdering i tverrfaglige team ved funn som reiser spørsmål av type indikasjon for colectomi, etc.

 

11.     Klinisk genetiker henviser pasienten til nødvendige tiltak, og bør kontrollere at pasienten får det avtalte helsetilbudet over tid.

 

12.     Pasienten bør ha skriftlig sammendrag av informasjon som er gitt ved genetisk veiledning, og skal ha kopi av samtykker som er undertegnet. Pasienten skal ha en klar forståelse av tiltak, og invitasjon til å ta kontakt med veileder dersom tiltakene ikke fungerer som forutsatt.

 

13.     Undersøkende lege har ansvaret for å avklare og behandle alle unormale funn.

 

14.     Ved påvist kreft har behandlende lege alt ansvar for hele pasienten. Når pasienten eventuelt er helbredet må det avtales konkret i hvert enkelt tilfelle når den kliniske genetiker skal overta ansvaret for oppfølging (stor fare for at omsorg glipper når kontroll efter helbredet kreft avsluttes). Mens behandling for kreft pågår, må det avtales konkret i hvert enkelt tilfelle om det er rimelig å fortsette, og hvem som eventuelt har ansvaret for å opprettholde, program for tidligdiagnostikk av nye svulster i andre organ.

 

15.     Arvelig tarmkreft behandles i hovedsak likt annen tarmkreft. Prognosen er lik annen tarmkreft, kanskje bedre. Ved påvist neoplasi er det økt risiko for metakron uavhengig neoplasi. Det er mulig manglende effekt av visse typer cellegift ved MMR-indusert sykdom. Indikasjon for subtotal colectomi ved multiple polypper i HNPCC-slekter er eksempel på problemstillinger hvor alle saker inntil videre bør vurderes enkeltvis i den tverrfaglige gruppe, og hvor det er viktig å påse at de forskjellige medlemmer av samme familie får likeverdig tilbud uavhengig av bosted.