Nasjonale Retningslinjer for utredning og behandling av

Ventrikkelcancer (kreft i magesekken)

 

Overordnet mål for retningslinjene:

-         Sørge for faglig god og likeverdig behandling for alle pasienter i Norge, uavhengig av alder, kjønn og bosted.

 

Handlingsprogrammet omfatter alle pasienter med mistenkt og bekreftet diagnose magekreft. Målgrupper for programmet er leger i primærhelsetjenesten, spesialister innen medisin, kirurgi, onkologi, radiologi og patologi som behandler pasienter med magekreft, samt pasienter med interesse for sykdommen.

Handlingsprogrammet er godkjent av Styringsgruppen i Norsk Gastrointestinal Cancer Gruppe (NGICG).

Behov for oppdatering av handlingsprogrammet blir kontinuerlig vurdert av NGICG.

 

Forfattere: Egil Johnsson, Asgaut Viste og Gunilla Frykholm

 

Onkologisk behandling av ventrikkelcancer

 

Ventrikkelcancer er ved diagnosetidspunktet ofte avansert, idet 75 % av pasientene har lymfeknutemetastaser eller fjernmetastaser6. Mulighetene for kurativ kirurgi er derved begrensede, og onkologisk behandling kan være aktuelt. Avansert ventrikkelcancer med utbredt lymfeknutemetastasering eller fjernmetastasering betraktes som en relativt kjemosensitiv sykdom.

 

Neoadjuvant/Adjuvant behandling ved operabel ventrikkelcancer

 

En randomisert studie (MAGIC) med neoadjuvant + adjuvant cytostatikabehandling i tillegg til kirurgi, sammenlignet med kun kirurgi har vist signifikant forlenget 5 års-overlevelse, med 36 % i gruppen som fikk cytostatikabehandling med ECF-regimet (epirubicin, cisplatin og 5-fluorouracil, 5-FU), versus 23 % i gruppen som kun fikk kirurgi30. Studien omfattet 503 pasienter med operabel adenocarcinom i distale øsofagus, cardia- eller ventrikkel, flesteparten med ventrikkelcancer. Cytostatikabehandlingen ble gitt med 3 preoperative kurer med 3 ukers intervall og postoperativt 3 kurer. Det var imidlertid bare 55 % som startet den postoperative behandlingen og 42 % som fullførte.

 

Med bakgrunn i data fra MAGIC-studien og grunnet kjent dårlig prognose for denne pasientgruppen med stor risiko for tidlig lymfknutemetastasering og lav andel pasienter med langtidsoverlevelse etter kun operasjon, foreslås at neoadjuvant/adjuvant cytostatikabehandling innføres. Det gjelder pasienter med operabel ventrikkelcancer i stadium II – III, som er under 75 år og i god allmenntilstand, WHO/ECOG 0-1. Med tanke på kvalitetssikring planlegges det å snarest mulig innføre spesifikk nasjonal registrering av pasienter med ventrikkelcancer.

 

For neoadjuvant/adjuvant behandling anbefales regimet ECX (epirubicin, cisplatin og capecitabine). Dette regimet vil også brukes i den planlagte MAGIC B studien.

 

I første MAGIC-studien var ECF regimet brukt, hvilket betyr langtidsinfusjon av 5-FU og intravenøs hydrering før og etter cisplatinadministrasjon. For å redusere praktiske ulemper og evt. også nyrebivirkninger anbefaler vi en modifisering av ECF-regimet. Peroral capecitabine (Xeloda®) og 5-FU er funnet likeverdig i en fire-armet randomisert studie (REAL) ved avansert ventrikkelcancer31, og ved avansert stadium og adjuvant behandling ved colorectal cancer. Det foreslås derfor at 5-FU infusjonen erstattes med peroral behandling med capecitabine.

 

Basert på REAL-studien ved avansert ventrikkelcancer finner en også at cisplatin evt. kan erstattes med oxaliplatin. I denne studien er standard ECF-regime sammenlignet med regimer hvor cisplatin er erstattet med oxaliplatin og 5-FU er erstattet med peroral capecitabine31.  Det ble i studien ikke funnet noen forskjell i antitumoral effekt eller toksisitet i de fire armene31. Langtidsresultater av denne studien er presentert å være uten forskjeller, men ennå ikke publisert. Tilsvarende resultater med erstatning av cisplatin med oxaliplatin (FLP vs FLO) er rapportert i en annen randomisert studie ved avansert ventrikkelcancer. Denne studien finnes kun publisert som et abstract fra ASCO 2006. Det finnes ingen randomiserte studier med adjuvant behandling av ventrikkelcancer.

På bakgrunn av disse data kan kombinasjonen EOX (epirubicin, oxaliplatin og capecitabine) vurderes som adjuvant terapi for enkelte pasienter, f.eks pasienter mellom 70-75 år og der nyrefunksjonen er marginal.

 

Neoadjuvant ECX: epirubicin 50 mg/m2 i.v. bolus dag 1, cisplatin 60 mg/m2 i.v. infusjon dag 1 og peroral xeloda 625 mg/m2 to ggr dagl dag 1-21. Hydrering og forberedelser utføres etter lokale prosedyrer (spesielt kontroll av nyrefunksjon).

Ny kur startes dag 22. Tre kurer gis, deretter operasjon. Det anbefales at pasienten opereres innen 3-6 uker etter avsluttet tredje cytostatikakur.

 

Adjuvant gis tilsvarende tre ECX kurer med tre ukers intervall. Dersom det er problemer med peroral administrasjon postoperativt, kan peroral behandling med Xeloda erstattes med i.v. infusjon med 5-FU 200 mg/m2/døgn dag 1- 21. Den postoperative cytostatikabehandlingen bør startes innen 6-8 uker etter operasjon, senest innen12 uker.

 

Tilsvarende doseringer for kombinasjonen EOX er: epirubicin 50 mg/m2 i.v. dag 1, oxaliplatin 130 mg/m2 i.v. dag 1 og peroral Xeloda 625 mg/m2 to ggr dagl dag 1-21.

 

Ved problemer med hematologisk bivirkning med lave neutrofile granulocytter anbefales bruk av G-CSF fremfor forlenget kurintervall.

 

Adjuvant cytostatikabehandling

 

Effekten av kun adjuvant cytostatikabehandling etter R0 operasjon er i dag ikke tilstrekkelig dokumentert til å innføres som rutinebehandling.

 

Adjuvant stråle- og cytostatikabehandling

 

Dokumentasjon for bruk av kombinert stråle- og cytostatikabehandling i tillegg til kirurgi er usikker. En randomisert studie (INT-0116) har vist en viss overlevelsegevinst for pasienter som har fått kombinert stråle- og cytostatikabehandling sammenlignet med kun kirurgi eller kirurgi kombinert med cytostatikabehandling32, og en prospektiv, ikke-randomisert studie støtter disse resultatene33. Resultater fra ytterligere studier med adjuvant radiokjemoterapi avventes før dette evt. tas i bruk i Norge.

Ved histologisk ufrie reseksjonsrender kan man vurdere postoperativ kombinert stråle- og cytostatikabehandling, og denne bør da startes så snart som mulig etter kirurgi, senest tilsvarende tidsangivelser nevnt ovenfor. Det finnes imidlertid ingen sikker dokumentasjon for at stråle- og cytostatikabehandling i denne situasjonen påvirker overlevelsen. Strålebehandlingen skal gjøres etter tredimensjonal doseplanlegging og omfatte operasjonsområdet med nærmeste lymfedrenasjeområde. Den totale stråledosen er 50 Gy og strålebehandlingen kombineres med cytostatika, 5-FU og kalsiumfolinat eller capecitabine med tilsvarende dosering som ved rektumcancer. Det mangler dokumentasjon for strålebehandling kombinert med ECX-regimet. For detaljer ved strålebehandling vises til Handlingprogram ved strålebehandling ved ventrikkelcancer34, som er under utarbeiding.

 

Primært lokalt inoperabel cancer

 

Ved lokalavansert ventrikkelcancer med tegn til innvekst i organ/anatomiske strukturer som vurderes å ikke være mulige å fjerne primært, er det indikasjon for cytostatikabehandling. Cytostatikabehandling i denne situasjonen har vist seg effektivt for downstaging, noen ganger med mulighet for senere reseksjon med kurativ intensjon35. Responsrater på 30-77 % er beskrevet med ulike cytostatikaregimer. I studiene er det forskjeller i staging og inklusjonskriterier som kan forklare de store forskjellene i resultater. Epirubicin, cisplatin og 5-FU (ECF) er et ofte brukt regime internasjonalt med objektive responsrater på 40-50%36. I Norden er også etoposid, kalsiumfolinat og 5-FU (ELF) et vanlig regime37. Det finnes også fase II/III-studier der irinotecan, oxaliplatin og taxaner har vist seg å ha god tumoreffekt ved lokalavansert ventrikkelcancer38-40, vist fremfor alt på respons rate.

 

Hvis pasienten kan inkluderes i den nasjonale behandlingsprotokollen (FLOXFLIGA; randomisert fase II studie mellom oxaliplatin, 5-FU og kalsiumfolinat eller irinotecan, 5-FU og kalsiumfolinat), anbefales dette.

 

For pasienter utenom protokoll foreslås følgende:

For yngre pasienter i god almenntilstand, WHO 0-1: 

ECX; epirubicin 50 mg/m2 i.v. bolus dag 1, cisplatin 60 /m2 i.v. infusjon dag 1 og peroral Xeloda 625 mg/m2 to ggr dagl dag 1-21. Hydrering og forberedelser etter lokale prosedyrer (spesielt kontroll av nyrefunksjon). Ny kur startes dag 22.

 

Alternativt kan EOX regimet brukes og tilsvarende doseringer for kombinasjonen EOX er: epirubicin 50 mg/m2 i.v. dag 1, oxaliplatin 130 /m2 i.v. dag 1 og peroral Xeloda 625 mg/m2 to ggr dagl dag 1-21.

 

For eldre pasienter (>70-75 år) eller pasienter i redusert almenntilstand:

ELF: Etoposid 120 mg/m2 dag, 5-FU 500 mg/m2 og kalsiumfolinat 100 mg, samtlige i.v. dag 1-3. Ny kur dag 22.

Evaluering av behandlingen gjøres etter 3 kurer med ny staging og utredning med hensyn på operabilitet.

 

Cytostatikabehandling ved avansert/metastatisk sykdom

Avansert ventrikkelcancer med fjernmetastasering er ikke mulig å helbrede, og intensjonen for all behandling er da palliativ. Randomiserte studier har vist bedring av livskvalitet, og to studier har vist forlenget overlevelse (10 måneder) sammenlignet med best supportive care (BSC) (4-5 måneder)41. Med cytostatikabehandling kan mange pasienter få stabilisering av sykdommen, god lindring av plager, forlenget symptomfri periode og forlenget levetid. Hos de fleste pasienter vil sykdommen progrediere etter noen måneder. Mange kombinasjoner av cytostatika er studert, også i fase III studier, men det er ikke funnet konklusivt bedre resultater for et bestemt regime og et regime er derfor ikke definert som gullstandard.

I fase II-studier med kombinasjoner av 5-fluorouracil (5-FU), antracykliner og cisplatin, rapporteres lindring av symptomer, objektive respons rater på 25-30 %, og median overlevelse på 10-12 mnd. Randomiserte studier med ulike cytostatikaregimer rapporterer responsrater på 17-51 % og median overlevelse på 6-10 måneder. Som ved neoadjuvant behandling ved lokalavansert ventrikkelcancer, er ECF et ofte brukt regime internasjonalt, og i Norden er ELF vanlig. Det er rapportert høyere responsrater (ca 50 %) ved bruk av ECF regimet, men dette er også mer ressurskrevende og gir relativt mye bivirkninger36. Randomiserte studier viser at ECF har noe bedre effekt enn for eksempel FAM-og ELF-regimene41.

Taxaner kombinert med 5-FU og evt. cisplatin er aktivt ved ventrikkelcancer og gir responsrater på 32-65 %. Tilleggseffekten med taxan i form av en liten overlevelsegevinst, er dokumentert i en nylig presentert fase III-studie40, men i studien også økt forekomst av  neutropeni.

Irinotecan og oxaliplatin er også studert og funnet effektivt ved ventrikkelcancer med responsrater på 40-51 % i fase II studier.

 

Pasienter i god almenntilstand, WHO 0-2 og alder < 75 år bør informeres om mulighet for cytostatikabehandling. Hvis pasienten kan inkluderes i den nasjonale behandlingsprotokollen (FLOXFLIGA), anbefales dette. For pasienter utenom protokoll kan man vurdere følgende opplegg:

 

For yngre pasienter i god almenntilstand, WHO 0-1, bør ECX- eller EOX-regimet vurderes:

ECX: epirubicin 50 mg/m2 i.v. bolus dag 1, cisplatin 60 mg/m2 i.v. infusjon dag 1 og peroral Xeloda 625 mg/m2 to ggr dagl dag 1-21. Hydrering og forberedelser etter lokale prosedyrer (spesielt kontroll av nyrefunksjon). Ny kur startes dag 22.

Tilsvarende doseringer for kombinasjonen EOX er; epirubicin 50 mg/m2 i.v. dag 1, oxaliplatin 130 mg/m2 i.v. dag 1 og peroral xeloda 625 mg/m2 to ggr dagl dag 1-21.

 

For eldre pasienter (>70-75 år) eller pasienter i redusert almenntilstand foreslås ELF:

ELF: Etoposid 120 mg/m2 dag, 5-FU 500 mg/m2 og kalsiumfolinat 100 mg, samtlige dag 1-3, ny kur på dag 22.

 

Evaluering av behandlingen gjøres vanligvis etter 3 kurer, cirka 2-3 mnd behandling, med vurdering av symptomer, bivirkninger og radiologisk respons. Behandlingen fortsetter så lenge pasienten har nytte av denne, dvs. stabil sykdom eller regress og akseptabel toleranse. Ved stabil sykdom kan behandlingspause være aktuelt og behandlingen kan reintroduseres ved senere progresjon.

 

Andrelinjesbehandling:

Det finnes ikke sikker dokumentasjon for overlevelsegevinst i form av randomiserte studier ved andre linjes cytostatikabehandling42. I fase II studier er responsrater på cirka 20% rapportert med f. eks. taxanholdige regimer. Hvis andre linjes behandling skal gis, bør dette gjøres innefor protokoll.

 

Referanser

 

1. Kreftregistret. Kreft I Norge 2004. Oslo 2006.

 

2. Laurén P. The two histological main types of gastric carcinoma: Diffuse and so-called intestinal-type carcinoma. An attempt at a histo-clinical classification. Acta Pathol Microbiol Scand 1965;64:31-49.

 

3. Larsson SC, Bergkvist L, Wolk A. Fruit and vegetable consumption and incidence of gastric cancer: a prospective study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006 Oct;15(10):1998-2001.

 

4. Forman D, Burley VJ. Gastric cancer: global pattern of the disease and an overview of environmental risk factors. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2006;20(4):633-49.

 

5. Viste A, Eide GE, Halvorsen K, Maartmann-Moe H, Søreide O. The prognostic value of Laurén’s histopathologival classification system and ABO blood groups in patients with stomach carcinoma. Eur J Surg Oncol 1986;12:135-141.

 

6. Viste A, Svanes K, Janssen CW, Maartmann-Moe H, Søreide O. Prognostic significance of  radical lymphadenectomy in curative resections for gastric cancer. Eur J Surg 1994;160:497-502.

7. Sobin LH, Wittenkind CH, eds. International Union Against Cancer. TNM Classification of Malignant Tumors. 6th ed. New York: John Wiley-Liss, 2002.

8. Sabiston Textbook of Surgery. Courtney M. Townsend (Ed.) 1302-11.Saunders 2004.

9. Kelly S, Harris KM, Berry E, Hutton J, Roderick P, Cullingworth J, Gathercole L, Smith MA. A systematic review of the staging performance of endoscopic ultrasound in gastrooesophageal carcinoma. Gut 2001; 49: 534-39.

10. Gretschel S, Siegel R, Estevez-Schwarz L, Hunerbein M, Schneider U, Schlag PM. Surgical strategies for gastric cancer with synchronous peritoneal carcinomatosis.

 Br J Surg 2006;93:1530-1535

 

11. van Erkel AR,  Pijl MEJ,  van den Berg-Huysmans AA.,  Wasser MNJM., van de Velde CJH,  Bloem JL. Hepatic Metastases in Patients with Colorectal Cancer: Relationship between Size of Metastases, Standard of Reference, and Detection Rates. Radiology 2002;224:404-409

 

12. Kinkel K, Lu Y, Both M, Warren RS, Thoeni RF. Detection of hepatic metastases  from cancers of the gastrointestinal tract by using noninvasive imaging methods (US, CT, MR imaging, PET): A meta-analysis. Radiology 2002; 24: 748-56.

 

13. Wei WZ ,Yu JP, Li J, Liu CS, Zheng XH. Evaluation of contrast-enhanced helical hydro-CT in staging gastric cancer. World J Gastroenterol 2005;11:4592-4595.

 

14. Barry JD, Edwards P, Lewis WG, Dhariwal D, Thomas GV. Special interest radiology improves the perceived preoperative stage of gastric cancer. Clin.Radiol. 2002; 57: 984-8.

15. Yeung HW, Macapinlac H, Karpeh M, Finn RD, Larson SM. Accuracy of FDG-PET in Gastric Cancer. Preliminary Experience. Clin Positron Imaging. 1998;1:213-221.

16. Mijin Yun, Joon Seok Lim, Sung Hoon Noh, Woo Jin Hyung, Jae Ho Cheong, Jung Kyun Bong, Arthur Cho, Jong Doo Lee. Lymph Node Staging of Gastric Cancer Using 18F-FDG PET: A Comparison Study with CT. J Nucl Med 2005; 46:1582-1588.

 

17. Siewert JR, Feith M, Stein HJ. Biologic and clinical variations of adenocarcinoma at the esophago-gastric junction: relevance of a topographic-anatomic subclassification. J Surg Oncol. 2005;90:139-46.

18. Koufuji K, Shirouzu K, Aoyagi K, Yano S, Miyagi M, Imaizumi T, Takeda J. Surgery and clinicopathological features of gastric adenocarcinoma involving the esophago-gastric junction. Kurume Med J. 2005;52(3):73-9

 

19. Hallissey MT, Jewkes AJ, Dunn JA, Ward L, Fielding JWL. Resection-line involvement in gastric cancer: a continuing problem. Br J Surg 1993;80:1418-20.

 

20. Liedman B, Bosaeus I, Hugosson I, Lundell L. Long-term beneficial effects of a gastric reservoir on weight control after total gastrectomy: a study of potential mechanisms.
Br J Surg 1998;85:542-7.

21. Viste A, Haugstvedt T, Eide GE, Soreide O. Postoperative complications and mortality after surgery for gastric cancer. Ann Surg. 1988;207:7-13.

22. Cuschieri A, Weeden S, Fielding J, Bancewicz J, Craven J, Joypaul V, Sydes M  and for the Surgical Co-operative Group. Patient survival after D1 and D2 resections for gastric cancer: long-term results of the MRC randomized surgical trial.  British Journal of Cancer 1999;79:1522-1530.

 

23. Hartgrink HH, van de Velde CJ, Putter H et al. Extended lymph node dissection for gastric cancer: who may benefit? Final results of the randomized Dutch Gastric Cancer Group Trial. J Clin Oncol 2004;22:2069-2077.


24. McCulloch P, Niita ME, Kazi H, Gama-Rodrigues JJ. Gastrectomy with extended

lymphadenectomy for primary treatment of cancer. Br J Surg 2005; 92:5-13.

 

25. Hohenberger P, Gretschel S. Gastric cancer. Lancet 2003; 362: 305-15.

 

26. Haugstvedt T, Viste A, Eide GE, Soreide O. The survival benefit of resection in patients with advanced stomach cancer: the Norwegian multicenter experience. Norwegian Stomach Cancer Trial. World J Surg 1989;13:617-21

 

27. Halm EA, Lee C, Chassin MR. Is wolume related to outcome in health care? A systematic review and methodologic critique of the literature. Ann Intern Med 2002;137:511-20.

 

28. Killeen SD, O’Sullivan MI, Coffey JC, Kirwan WO, Redmond HP. Provider volume and outcomes for oncological procedures. Br J Surg 2005;92:389-402.

 

29. Viste A, Rygh AB, Soreide O. Cancer of the stomach - is a follow-up program of any importance for the patient? Clin Oncol. 1984;10:325-32.

 

30. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP,Thompsom MC et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006;355:11-20.

 

31. Sumpter K, Harper-Wynne C, Cunningham D, Rao S et al. Report of two protocol planned interim analyses in a randomised multicentre phase III study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer receiving ECF. Br J Cancer. 2005;92:1976-83.

 

32. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, Hundahl SA, Estes NC et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001;345:725-30.

 

 

 

33. Kim S, Lim DH, Lee J, Kang WK, Macdonald JS et al. An observational study suggesting clinical benefit for adjuvant postoperative chemoradiation in a population of over 500 cases after gastric resection with d2 nodal dissection for adenocarcinoma of the stomach. Int J Radiat Oncol biol Phys 2005;63:1279-85

 

34. Handlingprogram ved strålebehandling ved ventrikkelcancer. (under utarbeidelse i NGICG og KVIST, Statens strålevern)

 

35. Rougier P, Lasser P, Ducreux M, Mahjoubi M et al. Preoperative chemotherapy of locally advanced gastric cancer. Ann Oncol. 1994;5 Suppl 3:59-68. Review.

 

36. Waters J, Norman A, Cunningham D, Scarffe JH, Webb A et al. Long-term survival after epirubicin, cisplatin and fluorouracil for gastric cancer: results of a randomized trial. Br J Cancer 1999;80:269-72.

 

37. Janunger KG, Hafstrom L, Nygren P, Glimelius B; SBU-group. Swedish Council of Technology Assessment in Health Care. A systematic overviw of chemotherapy effects in gastric cancer. Acta Oncol 2001;40:309-26.

 

38. Newman E, Marcus S, Potmesil M, Sewak S, Yee H et al. Neoadjuvant chemotherapy with CPT-11 and cisplatin downstages locally advanced gastric cancer. J Gastrointest Surg 2002;6:212-23.

 

39. Louvet C, Andre T, Tigaud JM, Gamelin E, Douillard JY. Phase II study of oxaliplatin, fluorouracil, and folinic acid in locally advanced or metastatic gastric cancer patients. J Clin Oncol. 2002 Dec 1;20(23):4543-8.

 

40. van Cutsem E, Moiseyenko V, Tjulandin S, Majlis A, Constenla M et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: A report of the V325 study group. J Clin Oncol 2006;24:4991-7.

 

41. Wagner A, Grothe W, Behl S, Kleber G et al. Chemotherapy for advanced gastric cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr 18;(2):CD004064.

 

42. Wilson D, Hiller L, Geh JI. Review of second-line chemotherapy for advanced gastric adenocarcinoma. Clin Oncol 2005; 17(2): 81-90.